1. Introducción
El gen KRAS (homólogo del oncogén viral del sarcoma de rata Kirsten) es uno de los oncogenes más estudiados en el cáncer humano. Codifica la proteína KRAS, una pequeña guanosina trifosfatasa (GTPasa) perteneciente a la familia de proteínas de señalización RAS, que también incluye HRAS y NRAS. Estas proteínas funcionan como interruptores moleculares que regulan procesos celulares esenciales, como la proliferación, la diferenciación, la supervivencia y el metabolismo. En condiciones fisiológicas, KRAS alterna entre un estado activo unido a guanosina trifosfato (GTP) y un estado inactivo unido a guanosina difosfato (GDP), lo que permite que las células respondan adecuadamente a las señales extracelulares de crecimiento.
Las mutaciones en KRAS se encuentran entre las alteraciones oncogénicas más frecuentes en los tumores sólidos, particularmente en el adenocarcinoma ductal de páncreas, el cáncer colorrectal y el adenocarcinoma de pulmón. La mayoría de las mutaciones asociadas al cáncer ocurren en posiciones específicas de aminoácidos, especialmente en los codones 12, 13 y 61, alterando los mecanismos normales de regulación y favoreciendo la activación persistente de las vías de señalización intracelular. Sus consecuencias biológicas dependen de la mutación específica, el contexto tisular y la presencia de alteraciones genómicas adicionales.
Durante décadas, KRAS fue considerado un blanco terapéutico particularmente difícil de abordar debido a su elevada afinidad por los nucleótidos de guanina, la ausencia de sitios de unión fácilmente accesibles para fármacos y la complejidad de sus interacciones con los efectores intracelulares. Sin embargo, los avances en biología estructural y química medicinal han transformado esta perspectiva. El desarrollo de inhibidores dirigidos contra KRAS G12C demostró que la inhibición farmacológica directa de KRAS mutado es posible, abriendo nuevas oportunidades para la oncología de precisión.
Comprender las funciones fisiológicas de KRAS, los mecanismos moleculares responsables de su activación oncogénica y las estrategias terapéuticas diseñadas para inhibir su señalización resulta, por tanto, fundamental para interpretar su relevancia clínica en el tratamiento moderno del cáncer.
Referencias bibliográficas
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